突破创新，口服GLP-1RA引领——司美格鲁肽片剂

以外拒绝接受司美莱德胺基酸药剂液高血压（5mgQD×5天→10mgQD×5天），再次一次给后样品血液里面司美莱德胺基酸及SNAC的浓度。得出：脾肾系统损伤不受到影响司美莱德胺基酸药剂液的暴露量；但同时，随着脾肾系统损伤以往免除，SNAC的暴露量有减小趋势，由于SNAC只是割裂游离剂，其暴露量减小被认为不带有临床实验成果意义，且数每隔后血液里面样品大概SNAC，因此未造成SNAC的任何蓄积，也未观察到与SNAC就其的任何哮喘的减小。联结上述结果，美国牛奶品监督管理局（FDA）和拉丁美洲品管理局（EMA）对于司美莱德胺基酸药剂液的详尽以外审批为：轻里面重度脾/肾系统损伤症状必需修改口服[6, 7]。再次，由于司美莱德胺基酸药剂液在食道游离，上消立体化道传染病是否才会受到影响毒口服的游离和代谢物呢？Meier等[8]对有/没上消立体化道传染病（慢开放性食道炎和食道食管反流病）的症状，给予司美莱德胺基酸药剂液高血压10天，再次一次给后采血样品司美莱德胺基酸的血浓度。结果注意到：有/无上消立体化道传染病不受到影响司美莱德胺基酸药剂液的暴露量，代热力学模板没非常大差异。因此，上消立体化道传染病症状较广应用司美莱德胺基酸药剂液也不必需修改口服。此外，Baekda等[9]研究成果了司美莱德胺基酸药剂液和惯用抑酸奥美拉唑的相互作用，结果预设，是否加用奥美拉唑以外不受到影响司美莱德胺基酸药剂液的暴露量。就其他临床实验成果惯用的抗生素毒口服，司美莱德胺基酸药剂液也进行了一三部毒口服相互作用研究成果（三幅3），得出司美莱德胺基酸药剂液对惯用毒口服无非常大临床实验成果受到影响（无受到影响区间为0.8-1.25）。其里面，司美莱德胺基酸药剂液协同用使二甲双的AUC减小了32%，可能会与GLP-1RA致使的食道排空提早有关；基于较广的高血压原始数据，当与司美莱德胺基酸药剂液协同时，二甲双暴露量略高与临床实验成果无就其开放性[10]，必需修改口服。司美莱德胺基酸药剂液协同用使呋塞米的AUC减小28%、Cmax减小34%，使瑞舒伐他汀AUC减小41%，使左旋甲状腺bcAUC0–48h减小33%，也可能会是由于GLP-1RA的食道排空提早作用，以外必需修改口服[11, 12]。但当司美莱德胺基酸药剂液与左旋甲状腺同时高血压时，要求密切效用评估甲状腺系统就其模板[13]。

三幅3. 司美莱德胺基酸药剂液对协同用作毒口服代热力学模板的受到影响

注：AUC：曲线下占地面积、bc：基线-就其开放性、CI：置信区间、Cmax：血峰浓度、PK：代热力学。

三、直到现在骄人——降糖、时更、代谢物单单、十二指肠安全，一个都不曾少

作为新改型降糖的一员，GLP-1RA类毒口服据闻司美莱德胺基酸药剂液打下了较差的根基。药剂类GLP-1RA非常大降糖、时更，改善多重代谢物主因，甚至部分毒口服带有心肾单单，此时此刻带入T2DM高血压的“引人注目明星”。那么首个GLP-1RA抗生素药剂液——司美莱德胺基酸药剂液在临床实验成果上能否即便如此直到现在药剂GLP-1RA剂改型的临床实验成果和稳定开放性呢？司美莱德胺基酸药剂液的一三部Ⅲa期临床实验成果研究成果以“PIONEER”（Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment，为哮喘早期高血压进行的胺基酸类革命）命名给出了也就是说的答案。其里面PIONEER1-8是全球三部研究成果（以外完毕并发布结果）， PIONEER 9和10是日本一些人研究成果（完毕并发布结果，此处未示范），PIONEER 11和12是里面国一些人为主的研究成果（完毕，尚未发布结果）。愿景诺和诺德药理学要求平台才会为大家一齐示范PIONEER三部研究成果的完全一致原始数据。（扫码下发二维码亦可）

三幅4. PIONEER三部研究成果概述

合理开放性各个方面：PIONEER全球三部实验 （仅限于PIONEER 1、2、3、4、5、7、8研究成果）得出（三幅7，8），司美莱德胺基酸药剂液能够非常大减小HbA1c高水平[14-21]，最多约1.5%[14]；使HbA1c约标率非常大改善[14-21]，三高约80%[14]。同时，司美莱德胺基酸药剂液可改善多重代谢物主因：非常大减小症状体重多约5.0kg，减小症状收缩压多约7mmHg[18]，调节症状血脂对光。

三幅5. PIONEER三部研究成果司美莱德胺基酸药剂液降糖效果概述

三幅6. PIONEER三部研究成果司美莱德胺基酸药剂液时更效果概述

稳定开放性各个方面：PIONEER三部研究成果显示司美莱德胺基酸药剂液各个各个方面稳定开放性较差。相当严重缺失暴力事件的十二指肠传染病与对照小组类似。最常见的哮喘为轻里面度白痴，与药剂司美莱德胺基酸类似。食道肠道哮喘基本呈一过开放性，白痴随自然而然而日益增加。在不协同胰岛素或磺脲类毒口服高血压时，司美莱德胺基酸药剂液牵涉到相当严重或确凿低血糖比例非常低[14-21]。此外，为了测试司美莱德胺基酸药剂液的十二指肠稳定开放性，进行了一项十二指肠命运实验（CVOT），即PIONEER 6研究成果。得出：在短短15.9个翌年的高血压期间，与安慰剂小组相比，司美莱德胺基酸药剂液小组不减小主要十二指肠缺失暴力事件（MACE，仅限于十二指肠死亡、非受害开放性卒里面、非受害开放性高血压）牵涉到效用[19, 22]，猜测了司美莱德胺基酸药剂液较差的十二指肠稳定开放性。

三幅7. PIONEER 6研究成果猜测司美莱德胺基酸药剂液不减小MACE效用

专家寄语：

GLP-1RA自股票以来吸取了大量的临床实验成果确凿证据，其强效降糖、非常大时更及改善多重代谢物主因的有目共睹，十二指肠及十二指肠单单更是这类毒口服充满活力国内外指南变更的闪光点所在。司美莱德胺基酸药剂液的I期代热力学实验和PIONEER三部IIIa期的测试原始数据猜测了司美莱德胺基酸药剂液在T2DM高血压里面的合理开放性和稳定开放性，目前并未在欧美多个国家股票。作为一个里面国外科医生，真诚希望这个带有划时代意义、充满活力高血压面貌的毒口服能够尽早进入里面国商品、期许更多里面国症状。

参考文献

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1.Brayden, D.J., J. Gleeson, and E.G. Walsh, A head-to-head multi-parametric high content ysis of a series of medium chain fatty acid intestinal permeation enhancers in Caco-2 cells. Eur J Pharm Biopharm, 2014. 88(3): p. 830-39.

2.Buckley, S.T., et al., Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med, 2018. 10(467).

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6.Nordisk, N., RYBELSUS? (semaglutide) tablets, for oral use 2. 2019.

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8.Meier J et al. 1013–P. ADA 79th Scientific Sessions. June 09, 2019.

9.Baekdal, T.A., et al., A randomized study investigating the effect of omeprazole on the pharmacokinetics of oral semaglutide. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2018. 14(8): p. 869-877.

10.Baekdal, T.A., et al., Effect of Oral Semaglutide on the Pharmacokinetics of Lisinopril, Warfarin, Digoxin, and Metformin in Healthy Subjects. Clin Pharmacokinet, 2019. 58(9): p. 1193-1203.

11.Baekdal TA et al. Poster 714. EASD 54th Annual Meeting. 1–5 October, 2018.

12.Hauge C et al. Poster SAT-140. ENDO 101st Annual Meeting and Expo. 23–26 March, 2019.

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16.Rosenstock, J., et al., Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019. 321(15): p. 1466-1480.

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21.Zinman, B., et al., Efficacy, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide Versus Placebo Added to Insulin With or Without Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: The PIONEER 8 Trial. Diabetes Care, 2019. 42(12): p. 2262-2271.

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